Bağırsak Mikrobiyotası- Obeziteyle Mücadelede Kilit Oyuncu ve Çözümler

Obezite, çağımızın en yaygın sağlık sorunlarından biri olup, dünya genelinde giderek artan prevalansıyla dikkat çekmektedir. Vücutta aşırı yağ birikimi olarak tanımlanan bu kompleks durum, yalnızca genetik yatkınlık ve yaşam tarzı seçimleriyle değil, aynı zamanda bağırsaklarımızda yaşayan trilyonlarca mikroorganizmanın oluşturduğu karmaşık ekosistem olan bağırsak mikrobiyotası ile de yakından ilişkilidir.

 Son otuz yılda obezite oranlarındaki çarpıcı artış, çevresel faktörlerin ve özellikle bağırsak mikrobiyotasının bu tablodaki kritik rolünü gözler önüne sermiştir. Bu bağlamda, bağırsak mikrobiyotasını modüle etmeye yönelik stratejiler, obezite ve ilişkili metabolik bozuklukların yönetiminde umut vaat eden yeni terapötik yaklaşımlar sunmaktadır.

Obezite, vücutta aşırı yağ birikimi olarak tanımlanan ciddi bir hastalıktır. Zaman içinde sürekli pozitif enerji dengesi sonucunda ortaya çıkan aşırı adipozite hali olarak belirtilmektedir. Genellikle 30 kg/m²'den yüksek beden kütle indeksine (BKİ) sahip bireyler obez olarak kabul edilmektedir.

Obezitenin Küresel Yaygınlığı

Obezite, dünya genelinde önemli bir sağlık sorunudur. 2016 yılında 1,9 milyardan fazla yetişkinin aşırı kilolu, 650 milyonun üzerinde insanın ise obez olduğu bildirilmiştir. Son otuz yılda obezite prevalansı ve insidansı hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkelerde hızla yükselmiştir. Hesaplamalara göre, 2030 yılına kadar erişkin popülasyonunun %51'inin obez olacağı tahmin edilmektedir.

Obezitenin Etiyolojisi ve Nedenleri

 Obezite, çok faktörlü bir etiyolojiye sahiptir. En yaygın nedeni, enerji alımı ve harcaması arasındaki dengesizliktir. Bu dengesizlik, adipositlerin fazla enerjiyi trigliserit olarak depolamasına ve aşırı yağ birikimine neden olmaktadır.

Diğer etiyolojik faktörler şunlardır:

•Düşük kaliteli diyet

Yağ, rafine karbonhidrat ve enerji açısından zengin diyetler obezite salgınına katkıda bulunan önemli çevresel faktörlerdir. Yüksek yağlı diyetler, sindirilen besinlerden daha fazla enerji elde edebilen bakterilerin büyümesini destekleyerek bağırsak emilimini artırır ve obezitenin ilerlemesine katkıda bulunur.

• Genetik yatkınlık

Bireyler, genetik varyasyonlar nedeniyle obeziteye yatkın hale gelebilir. Leptin (ob) ve leptin reseptörü (db) moleküllerini kodlayan genler obezite ile ilgili en bilinen genlerdir. Ancak, obezitedeki artış sadece genetik etmenlerle açıklanamamaktadır.

• İnsülin direnci ve sistemik inflamasyon 

• Çevresel faktörler

Yeterli fiziksel aktivite yapılmaması, stres, ve intestinal mikrobiyota gibi faktörler obezitenin etiyolojisinde rol oynar.

Obezitenin Sağlık Üzerindeki Etkileri (Komorbiditeler): 

Obezite, birçok organ ve sistemi etkileyerek ciddi sağlık sorunlarına yol açmaktadır. Bunlar arasında:

• Kardiyovasküler hastalıklar ve hipertansiyon.

• Tip 2 diyabet.

• Kanser.

• Alkolsüz karaciğer hastalığı (yağlı karaciğer hastalığı).

• Bilişsel bozukluklar.

• Ateroskleroz.

• Malnütrisyon.

• Erken ölüm riski.

  Bağırsak Mikrobiyotası ve Obezite İlişkisi

 Enerji Ekstraksiyonundan Enflamasyona

İnsan bağırsağı, yaklaşık 1.5-2 kilogram ağırlığında, 100 trilyondan fazla mikrobik hücre barındıran, oldukça kalabalık ve heterojen bir ekosistemdir. Bu mikrobiyal topluluğun %90'ından fazlasını Firmicutes ve Bacteroidetes filumları oluşturmaktadır.

 Bağırsak mikrobiyotası, konakçıyla simbiyotik bir ilişki içinde olup, besinlerin sindirimi, enerjinin elde edilmesi, vitamin üretimi, bağışıklık sisteminin düzenlenmesi ve hatta iştah kontrolü gibi pek çok fizyolojik süreçte merkezi bir rol oynar.

Ancak bu hassas denge bozulduğunda, yani disbiyoz meydana geldiğinde, obezite ve ilişkili birçok metabolik bozukluk için zemin hazırlanabilir. Obez bireylerin bağırsak mikrobiyotasında genellikle Bacteroidetes sayısında azalma ve Firmicutes sayısında artış gözlenmektedir.

 Bu değişim, Firmicutes bakterilerinin sindirilemeyen polisakkaritleri daha verimli bir şekilde hidrolize ederek konakçı için daha fazla enerji kazanımı sağlamasıyla ilişkilendirilir; hatta Firmicutes'teki %20'lik bir artışın günde yaklaşık 150 kalori ek enerji kazanımına yol açabileceği hesaplanmıştır.

Obez bireylerin bağırsaklarında Bacteroidetes sayısının azaldığı ve Firmicutes sayısının arttığı belirlenmiştir. Bu oranlardaki artış, enerji alımını, depolamayı veya adipoziteyi teşvik etmek için olası bir konakçı aracılı yanıtla ilişkilendirilebilir. Kilo kaybı ile bu değişim geri dönebilir; obez deneklerin mikrobiyotaları, Bacteroidetes yoğunluğunda artış ve Firmicutes'te düşüş olmasıyla zayıf bireylerin mikrobiyotalarına benzemeye başlamıştır. Ancak bu bulgular evrensel değildir ve farklı çalışmalar arasında tutarsız sonuçlar da bildirilmiştir.

Bağırsak mikrobiyotası, eCB sistemini modüle eder. Obezite artmış eCB ile ilişkilidir. Artmış eCB, bağırsak geçirgenliğini ve plazma LPS seviyelerini artırarak adipogenezin artmasına katkıda bulunur.

 Kilo kaybı ile bu oranlar genellikle tersine dönme eğilimi gösterir. Disbiyoz ayrıca, bağırsak geçirgenliğinin artmasına neden olarak lipopolisakkarit (LPS) gibi bakteriyel endotoksinlerin sistemik dolaşıma geçişini kolaylaştırır. Bu durum, "metabolik endotoksemi" olarak adlandırılan düşük dereceli kronik inflamasyonu tetikler ve insülin direnci, yağ birikimi ve obezite gibi metabolik hastalıkların patogenezinde önemli bir rol oynar.

 Obezitede görülen düşük dereceli sistemik inflamasyon, LPS'nin bağırsak lümeninden dolaşıma geçişinden kaynaklanır. LPS, Gram-negatif bakterilerin dış hücre zarında bulunan ve bakterilerin ölümü yoluyla bağırsak lümenine salınan yüksek oranda immünojenik bir moleküldür. Plazma LPS konsantrasyonlarındaki artış "Metabolik endotoksemi" olarak adlandırılır ve obezite, insülin direnci ve diyabet gibi çeşitli kronik hastalıkların patolojisinde rol oynar.

Bağırsak mikrobiyotası, yağ depolanmasında, depolanabilir yağ sentezi için substrat oluşumunun modüle edilmesinde ve enerji ekstraksiyonunda önemli bir rol oynar. Obez bireylerde bağırsak mikrobiyotasının enerji ekstraksiyon kapasitesi, düşük ağırlıklı kişilere göre belirgin şekilde artmıştır. Bağırsak bakterileri, sindirilemeyen diyet polisakkaritlerinin fermentasyonuyla konakçı enerji ekstraksiyonunu artırır. Özellikle obezlerde artan Firmicutes filumu, bağırsaklardaki liflerden çok fazla miktarda kısa zincirli yağ asidi (KZYA) üretebilir ve bunların besin olarak kullanılmasını sağlar.

  

Bütirat Kısa Zincirli Yağ Asidi:

Bağırsak Mikrobiyotasının Sağlık Elçisi ve Metabolik Dengedeki Rolü

Bağırsak mikrobiyotası tarafından sindirilemeyen diyet polisakkaritlerinin fermente edilmesiyle üretilen temel metabolitlerden biri, kısa zincirli yağ asitleri (KZYA) olarak bilinen asetat, propiyonat ve özellikle de bütirattır. Bu KZYA'lar, bağırsak sağlığı ve konakçı metabolik homeostazı için hayati öneme sahiptir.

Bütirat, özellikle kolon epitel hücreleri için önemli bir enerji kaynağıdır. Aynı zamanda bağırsak bariyer bütünlüğünü geliştirmede kilit bir rol oynar; müsin üretimini ve sıkı bağlantı proteinlerinin (klaudin-1 gibi) transkripsiyonunu artırarak bağırsak geçirgenliğini azaltır.

 Bu bariyerin güçlenmesi, zararlı maddelerin sistemik dolaşıma geçişini engelleyerek inflamasyonu önlemeye yardımcı olur. Bütiratın anti-inflamatuar etkileri de iyi bilinmektedir; pro-inflamatuar sitokinlerin (TNF-α, IL-6 gibi) üretimini inhibe ederken, anti-inflamatuar sitokin olan IL-10'un salınımını artırabilir.

Hayvan modellerinde, yüksek yağlı diyetle beslenen farelerin diyetine bütirat takviyesinin, diyetle indüklenen obeziteyi (DIO), insülin direncini ve artan enerji harcamasını önlediği gösterilmiştir.

Bazı çalışmalar, bütirat üreten bakterilerin (Eubacterium, Fecalibacterium, Roseburia gibi) obeziteyle ilişkili olduğunu göstermiştir. Yüksek lifli beslenme, bütirat üreten bakterilerin üremesini sağlayarak kolon pH'sını düşürebilir ve mikrobiyotayı olumlu yönde değiştirebilir.

Laktoferrin
"Mucize Molekül"ün Obezite ve Genel Sağlık Üzerindeki Potansiyeli

Laktoferrin (LF), sütten, özellikle kolostrumdan elde edilen ve aynı zamanda insan vücudunun böbrekler, akciğerler, bağırsaklar, karaciğer, tükürük, gözyaşı, kan plazması ve bağışıklık sistemi hücreleri gibi birçok organ ve hücresinde doğal olarak bulunan çok işlevli bir proteindir. Bir "mucize molekül" olarak adlandırılan laktoferrin, sahip olduğu sayısız faydalı özellik nedeniyle modern tıbbın ilgi odağı olmuştur.

Laktoferrinin temel özelliklerinden biri, demir iyonlarına yüksek afinitesiyle bağlanma yeteneğidir. Aşırı demir toksik olabilir ve reaktif oksijen türleri (ROS) oluşumuna yol açarak oksidatif strese neden olabilir. Laktoferrin, demiri bağlayarak ROS oluşumunu azaltır ve vücudun antioksidan savunmasını güçlendirir. Aynı zamanda, demirin patojenler için büyüme ve çoğalma açısından kritik öneme sahip olması nedeniyle, laktoferrin demiri bağlayarak patojenik potansiyeli önemli ölçüde azaltır.

Bu antimikrobiyal etki, Gram-negatif ve Gram-pozitif bakterilere karşı etkilidir, patojenik bakterilerin biyofilm oluşumunu engeller ve Helicobacter pylori gibi enfeksiyonların tedavisini destekler. Hatta bazı antibiyotiklerin (örneğin vankomisin) etkilerini güçlendirir ve antibiyotik tedavisi sonrası bağırsak mikrobiyotasının dengesinin yeniden sağlanmasına yardımcı olur..

Obeziteyle doğrudan bağlantılı olarak, laktoferrin lipid metabolizmasını modüle etme, tokluk mekanizmalarını daha iyi düzenleme ve yağlı karaciğer oluşumunu azaltma yeteneğine sahiptir. Besin maddelerinin emilimini artırır ve sindirim sistemindeki probiyotik bakterilerin büyümesini destekleyen bir prebiyotik olarak  davranır.

Bu, sağlıklı bağırsak mikrobiyotasının sürdürülmesi için önemlidir. Ayrıca, laktoferrin vücut yağ metabolizmasını düzenleyerek obeziteyi sınırlayabilir ve tip 2 diyabetli hastalarda insülin sinyal yanıtını iyileştirerek glikoz metabolizmasını düzenleyebilir. Yaşlanma ile ilişkili hastalıkların tedavisinde, tanısında veya izlenmesinde de faydalı olduğu gösterilmiştir.

Bağırsak Mikrobiyotasını Desteklemek

Bağırsak mikrobiyotasının obezite ve metabolik bozukluklardaki merkezi rolü göz önüne alındığında, mikrobiyotayı olumlu yönde modüle etmek, obezite yönetimi için umut verici bir yaklaşım sunmaktadır. Bu modülasyon, özellikle faydalı KZYA'lar, özellikle de bütirat üretimini artırmayı ve laktoferrin gibi koruyucu moleküllerin etkisini desteklemeyi hedefleyebilir.

Diyet Lifi ve Prebiyotikler  Diyet lifi, bağırsak mikrobiyotası için önemli bir fermentatif kaynak olup bütirat gibi KZYA üretimini teşvik eder. Yeterli lif alımı, bağırsak bariyer fonksiyonunu iyileştirir, inflamasyonu kontrol eder ve kilo kaybına yardımcı olabilir.

 Prebiyotikler, bağırsaktaki faydalı bakterilerin (özellikle Bifidobacterium ve Lactobacillus türlerinin) büyümesini ve aktivitesini uyararak sağlığı iyileştiren sindirilemeyen diyet maddeleridir. Prebiyotik tüketimi, Bifidobacterium gibi türlerin artışına, LPS düzeylerinin düşmesine, mukozal bariyerin iyileşmesine ve KZYA üretiminin artmasına katkıda bulunur.

Probiyotikler: Konakçı sağlığını destekleyen canlı mikroorganizmalardır. Bazı Lactobacillus türleri (örneğin L. gasseri, L. plantarum) ve Bifidobacterium suşları, obezitede kilo kaybını teşvik etme, inflamasyonu azaltma ve metabolik parametreleri iyileştirme potansiyeli göstermiştir. Bu etkiler, probiyotiklerin bağırsak mikrobiyotasını modüle etme ve dolayısıyla bütirat gibi faydalı metabolitlerin üretimini etkileme yeteneğiyle ilişkilidir. Laktoferrin de bir prebiyotik gibi davranarak bu faydalı bakteri popülasyonlarını destekleyebilir [351, 23, 24, 25 in source].

Yaşam Tarzı Faktörleri: Egzersiz de bağırsak mikrobiyotasını olumlu yönde etkileyebilir; mikrobiyal çeşitliliği ve KZYA seviyelerini artırarak bağırsak bariyer bütünlüğünü iyileştirebilir ve inflamasyonu azaltabilir.

 NE YAPABİLİRİZ

Bağırsak mikrobiyotasının obezite patogenezindeki karmaşık ve nedensel rolüne dair kanıtlar giderek artmaktadır. Mikrobiyota, besinlerden enerji ekstraksiyonu, inflamasyon düzenlemesi ve iştah kontrolü gibi birçok mekanizma aracılığıyla vücut ağırlığını ve yağ birikimini doğrudan etkiler.

 Özellikle bütirat gibi faydalı mikrobiyal metabolitler ve laktoferrin gibi çok yönlü koruyucu moleküller, bağırsak bariyerini güçlendirerek, inflamasyonu baskılayarak, iştahı düzenleyerek ve metabolik fonksiyonları iyileştirerek obezite yönetiminde kritik bir rol oynayabilir.

Metabolik olarak sağlıklı bir mikrobiyota genellikle yüksek lifli, düşük hayvansal yağlı ve düşük hayvansal proteinli bir diyetle elde edilebilir. Mikrobiyotayı hedef alan beslenme müdahaleleri ve terapötik yaklaşımlar, obezite ve ilişkili metabolik bozuklukların yönetiminde umut verici stratejiler sunmaktadır.

Bağırsak mikrobiyotasının karmaşıklığı ve bireyler arası büyük farklılıklar nedeniyle, bu alanda daha fazla, uzun süreli ve kontrollü insan çalışmalarına ihtiyaç duyulmaktadır.

 Bu araştırmalar, bağırsak mikrobiyotasını yeniden düzenlemeye yönelik kişiselleştirilmiş beslenme ve farmakolojik hedeflerin belirlenmesi açısından yol gösterici olacaktır. Gelecekte, bütirat üretimini artıracak diyet yaklaşımları ve laktoferrin takviyesi gibi bilimsel temelli müdahaleler, obeziteyle küresel mücadelede önemli bir yer edinebilir.

KAYNAKLAR

• Arslan, N. (2014). Obezite ile Barsak Mikrobiyotası İlişkisi ve Obezitede Prebiyotikler ve Probiyotiklerin Kullanımı. Beslenme ve Diyet Dergisi, 42(2), 148-153.

• Çatak, J., Yıldırım Servi, E., & Memiş, N. (2021). Obezite ve Mikrobiyota Etkileşimlerine Genel Bakış. Avrupa Bilim ve Teknoloji Dergisi, 31(Supp. 1), 275-291. https://doi.org/10.31590/ejosat.935513.

• Durmaz, B. (2019). Bağırsak mikrobiyotası ve obezite ile ilişkisi. Turk Hijyen ve Deneysel Biyoloji Dergisi, 76(3), 353-360. https://doi.org/10.5505/TurkHijyen.2019.50375.

• Erkul, C., & Alphan, M. E. (2020). Bağırsak Mikrobiyotası ve Obezite Arasındaki İlişki. İzmir Kâtip Çelebi Üniversitesi Sağlık Bilimleri Fakültesi Dergisi, 5(1), 35-39.

• Kowalczyk, P., Kaczyńska, K., Kleczkowska, P., Bukowska-Ośko, I., Kramkowski, K., & Sulejczak, D. (2022). The Lactoferrin Phenomenon—A Miracle Molecule. Molecules, 27(9), 2941. https://doi.org/10.3390/molecules27092941