Mide ve Bağırssak Sorunları İçgüdüler Gen mi, Seçim mi

İrritabl bağırsak sendromu (IBS), gastrit, gastroözofageal reflü hastalığı (GERD) ve halk arasında “geçirgen bağırsak sendromu” olarak anılan bağırsak geçirgenliği bozukluğu, toplumda oldukça yaygın görülen mide-bağırsak rahatsızlıklarıdır.

IBS dünya genelinde yetişkin nüfusun yaklaşık %5–11’ini etkileyen, karın ağrısı ve dışkılama alışkanlığı değişiklikleriyle seyreden kronik bir fonksiyonel bağırsak bozukluğudur[1].

GERD, mide asidinin yemek borusuna kaçışıyla ortaya çıkan kronik reflü semptomlarıyla karakterizedir ve Batı toplumlarında yaygınlığı %10–20 gibi yüksek oranlara ulaşmaktadır[2].

Gastrit terimi, mide mukozasının iltihaplanmasını ifade eder; en sık kronik Helicobacter pylori enfeksiyonu ile ilişkilidir ve H. pylori dünya nüfusunun yaklaşık yarısında bulunur[3].

H. pylori ile enfekte bireylerin yalnızca %10–15’inde ülser veya kanser gibi belirgin hastalık gelişmesi genetik yatkınlık ve çevresel etmenlere bağlıdır[3].

“Geçirgen bağırsak” kavramı ise bağırsak duvarının bariyer fonksiyonunun bozulması sonucu normalde emilmeyen maddelerin kana geçebilmesini tanımlamaktadır; bu durum tek başına resmi bir hastalık olmasa da IBS gibi rahatsızlıklarda ve inflamatuvar durumlarda gözlenen bir fenomendir.

Belirtilen hastalıklar yaşam kalitesini ciddi ölçüde düşürebilir ve sağlık sistemine büyük mali yük getirebilir; örneğin şiddetli IBS olgularında yaşam kalitesi diyabet veya böbrek yetmezliği kadar bozulabilmektedir[4].

Bu hastalıklarla ilgili olarak hastalar arasında, belirtilerin aile içinde sıklıkla görülmesi nedeniyle “ailesel” veya kalıtsal olabileceği yönünde yaygın bir inanış vardır.

genetik yatkınlıkbireyin DNA’sındaki kalıtsal varyasyonların belirli bir hastalığa eğilimini artırması demektir. Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri ise beslenme alışkanlıkları, stres düzeyi, uyku düzeni, sigara-alkol kullanımı, fiziksel aktivite, enfeksiyonlar gibi dış etkenler olup bireyin maruziyetiyle şekillenir.

İrritabl Bağırsak Sendromu (IBS)

IBS, fonksiyonel bir bağırsak-beyin etkileşim bozukluğu olarak tanımlanır ve ailevi kümelenme gösterebildiği halde altta yatan genetik etki görece zayıftır[6].

Epidemiolojik olarak, IBS’li bir yakını olan bireylerde IBS gelişme olasılığı 2–3 kat artmıştır[5].

İkiz çalışmalarında IBS için kalıtılabilirlik oldukça değişken rapor edilmiştir; farklı çalışmalarda genetik katkı %0’dan %57’ye kadar geniş bir aralıkta tahmin edilmiştir[5].

Bu farklılık, çevresel faktörlerin ve tanı kriterlerindeki farklılıkların etkisini yansıtmakta, IBS’de genetik etkinin popülasyona göre değişebileceğini düşündürmektedir.

Sonuç olarak IBS’de genetik yatkınlık vardır ancak tek başına belirleyici değildir.

IBS genetiği üzerine yapılan geniş ölçekli çalışmalar, IBS’in poligenik (çok sayıda genin küçük etkileriyle) bir temelinin olduğunu ve genetik etkinin büyük bölümünün beyin-barsak ekseni ile bağışıklık regülasyonunu ilgilendiren genlerden geldiğini göstermektedir.

Öte yandan IBS’li hastaların birinci derece akrabalarında da benzer yaşam tarzı ve diyet alışkanlıklarının olabileceği, çocuklukta ortak çevresel faktörlere maruz kalındığı unutulmamalıdır. Bu nedenle IBS’de gözlenen aile içi birikimin önemli bir kısmı paylaşılan çevresel koşullardan kaynaklanabilir.

Gastrit

“Gastrit” terimi midenin iltihaplanmasını ifade eder ve farklı alt tipleri vardır. En yaygın form, Helicobacter pylori bakterisinin kronik enfeksiyonuna bağlı gelişen kronik aktif gastrittir.

Bu enfeksiyona karşı bireylerin verdiği immun yanıtın şiddeti ve hastalığın seyrinin, kısmen konak genetiği tarafından belirlendiği düşünülmektedir. H. pylori enfeksiyonu dünya nüfusunun ~%50’sinde mevcuttur ancak enfekte kişilerin yalnızca bir kısmı ülser hastalığı veya mide kanseri gibi ileri sorunlar yaşar[3].

Bu gözlem, bazı kişilerde genetik olarak daha güçlü bir inflamatuvar yanıt veya mukozal hasar eğilimi olabileceğini akla getirmiştir.

Nitekim mide mukozasındaki iltihaplanmada rol alan bazı sitokin genlerinin polimorfizmleri, H. pylori ilişkili gastritin ve komplikasyonlarının riskini değiştirebilmektedir. Örneğin interlökin-1 beta (IL1B) sitokinini kodlayan gendeki polimorfizmler yıllardır araştırılmıştır. 2017 tarihli bir meta-analiz, IL1B-31 C/T polimorfizmasının özellikle Kafkas popülasyonunda H. pylori pozitif gastrit riskini istatistiksel olarak anlamlı düzeyde artırdığını, buna karşın IL1B-511 bölgesindeki varyantın belirgin bir etkisinin olmadığını rapor etmiştir[18].

Mide hastalıklarında genetik yatkınlığın bir diğer boyutu, konak dokularıyla patojen etkileşimini düzenleyen genetik özelliklerdir. Bunlardan en iyi bilineni kan grupları ile H. pylori enfeksiyonu arasındaki ilişkidir. Yapılan geniş çaplı bir meta-analiz, kan grubu O olan bireylerde H. pylori enfeksiyonu prevalansının diğer kan gruplarına kıyasla anlamlı ölçüde yüksek olduğunu ortaya koymuştur[22].

Gastrit açısından aile öyküsünün etkisini yorumlarken, genetik kadar paylaşılan çevresel faktörleri de hesaba katmak gerekir. Örneğin H. pylori enfeksiyonu genellikle çocukluk çağında aile içi yakın temasla bulaştığından, aynı evde büyüyen bireylerde birlikte görülmesi kalıtsal bir geçiş olmaksızın “ailesel” bir tablo yaratır[25].

Nitekim hijyen ve kalabalık yaşam koşulları gibi çevresel etkenler H. pylori enfeksiyonunda başlıca risk faktörleridir ve sosyoekonomik düzeyi düşük ailelerde bir arada enfeksiyon sık izlenir[25].

Dolayısıyla bir ailede birden çok kişide gastrit veya ülser olması, genetik bir sendromdan çok ortak enfeksiyon ve ortak beslenme alışkanlıkları ile açıklanabilir.

Özetle gastritte genetik yatkınlık, temel olarak konak inflamatuvar yanıt genetiği ve patojen etkileşimi üzerinden kendini gösterir. H. pylori enfeksiyonuna verilen yanıtta IL-1β, IL-10 gibi sitokin gen polimorfizmleri önemli rol oynayabilirken; enfeksiyonun edinilmesinde ABO kan grubu gibi faktörler etkili olabilmektedir. Bununla birlikte gastrit gelişiminde esas belirleyici olanın enfeksiyon varlığı, NSAID kullanımı gibi çevresel etmenler olduğu; genetiğin ise bu zorunlu çevresel tetikleyicilerin sonuçlarını modüle eden bir zemin hazırladığı söylenebilir.

Geçirgen Bağırsak Sendromu” (İntestinal Geçirgenlik Bozukluğu)

Geçirgen bağırsak sendromu kavramı, bağırsak duvarının bariyer işlevinin bozulmasına, yani bağırsak lümenindeki bakteri ve toksin gibi makromoleküllerin normalde olduğundan daha fazla sızmasına işaret eder.

Bu durum bağımsız bir tanı olmaktan ziyade, IBS, inflamatuvar bağırsak hastalığı, çölyak hastalığı gibi durumlarda bir bulgu olarak karşımıza çıkar.

Bağırsak epitel bariyerinin bütünlüğünde genetik farklılıkların rol oynayabileceği düşünülmektedir. Özellikle epitel hücreleri arasındaki sıkı bağlantıları (tight junction) düzenleyen proteinlerdeki kalıtsal varyasyonlar, intestinal permeabiliteyi etkileyebilir.

Bu bağlamda son yıllarda üzerinde durulan bir molekül zonulin adlı proteindir. [34].

Öte yandan, “geçirgen bağırsak” yalnızca genetik bir sorun değildir; büyük ölçüde çevresel ve diyet faktörlerinin etkisiyle ortaya çıkar Ancak genetik olarak bariyeri zayıf olan bireylerde çevresel stresörlerin etkisiyle bu durum daha kolay gelişebilir. [16][40].

Sonuç olarak “geçirgen bağırsak sendromu” konseptinde genetik yatkınlık, bağırsak bariyerinin sağlamlığını koruyan moleküllerdeki kalıtsal farklılıklardan kaynaklanır. Özellikle HP2/zonulin aleli bu konuda öne çıkmıştır. Bununla birlikte bağırsak geçirgenliğinin artması, daha çok diyet, stres, enfeksiyon gibi çevresel tetikleyicilerin sonucunda gelişen bir durum olup genetik yapı bu süreci hızlandıran veya yavaşlatan bir arka plan faktörü olarak görülmelidir.

.KAYNAKLAR

[1] [6] [7] [41] [42] [43] [44] Frontiers | Epigenetic Mechanisms in Irritable Bowel Syndrome

https://www.frontiersin.org/journals/psychiatry/articles/10.3389/fpsyt.2020.00805/full

[2] [33] [45] [50] [51] [58] [59] [60] [61] [71] A narrative review of the prevalence of gastroesophageal reflux disease (GERD) - Boulton - Annals of Esophagus

https://aoe.amegroups.org/article/view/6041/html

[3] [22] [24] [25] [80] Association Between ABO Blood Groups and Helicobacter pylori Infection: A Meta-Analysis | Scientific Reports

https://www.nature.com/articles/s41598-018-36006-x?error=cookies_not_supported&code=61880b27-d303-4df0-9007-af4ecf7461f0

[4] [5] [8] [9] [10] [54] [55] [67] [77] Genome-wide analysis of 53,400 people with irritable bowel syndrome highlights shared genetic pathways with mood and anxiety disorders | Nature Genetics

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00950-8?error=cookies_not_supported&code=09daf7b3-1905-49e0-9c14-e08914cfdf0e

[11] [12] [13] [14] Candidate single nucleotide polymorphisms of irritable bowel syndrome: a systemic review and meta-analysis - PubMed

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31615448/

[15] [16] [17] [40] [53] [64] [65] [66] [72] [73] [74] [75] [76] Frontiers | Breaking Down the Barriers: The Gut Microbiome, Intestinal Permeability and Stress-related Psychiatric Disorders

https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2015.00392/full

[18] [19] Association between IL-1β polymorphisms and gastritis risk: A meta-analysis - PubMed

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28151895/

[20] [21] The impact of host's genetic susceptibility on Helicobacter pylori ...

https://journals.lww.com/md-journal/fulltext/2017/07280/the_impact_of_host_s_genetic_susceptibility_on.47.aspx

[23] Increased inflammatory responses of persons of blood group O to ...

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10753728/

[26] Heritability and genetic correlation between GERD symptoms severity, metabolic syndrome, and inflammation markers in families living in Mexico City | PLOS One

https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0178815

[27] [28] [29] [30] [31] [32] bsdwebstorage.blob.core.windows.net